醫(yī)學(xué)科普:人腦衰老退化,免疫系統(tǒng)竟是“加速器”
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發(fā)布時(shí)間:2020-12-29
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醫(yī)學(xué)科普:人腦衰老退化,免疫系統(tǒng)竟是“加速器”

衰老是生命過(guò)程的必經(jīng)階段,而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前,與腦衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。研究發(fā)現(xiàn),衰老這一過(guò)程還伴隨著機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的增加,但免疫系統(tǒng)是否在大腦自然衰老過(guò)程中發(fā)揮了哪些作用,目前尚不清楚。

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院劉強(qiáng)課題組利用正常人腦組織結(jié)合新型高通量手段,揭示了免疫與腦衰老的關(guān)系:自然衰老的大腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞損傷神經(jīng)前體細(xì)胞,通過(guò)免疫干預(yù)清除衰老大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞,能夠促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的存活并改善認(rèn)知功能。該研究成果于11月底在線發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志。

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衰老大腦中沉積大量免疫細(xì)胞

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研究表明,自然腦部衰老伴隨著神經(jīng)發(fā)生關(guān)鍵區(qū)域——齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量的減少。在衰老大腦中,70%以上的新生神經(jīng)前體細(xì)胞無(wú)法存活和成長(zhǎng)為成熟神經(jīng)元,并且大腦認(rèn)知功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退。

課題組通過(guò)比較年輕和年老人腦組織的免疫印記,發(fā)現(xiàn)以自然殺傷(NK)細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)在人腦內(nèi)逐漸增加?!斑@些細(xì)胞大多位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域,并與神經(jīng)前體細(xì)胞鄰近?!眲?qiáng)介紹,課題組還結(jié)合動(dòng)物模型深入探索,觀察到在整個(gè)生命的過(guò)程中,免疫細(xì)胞在大腦中逐漸沉積的過(guò)程。

在衰老的過(guò)程中,系統(tǒng)性炎癥會(huì)增強(qiáng),比如血液里和炎癥有關(guān)的免疫因子會(huì)增多,免疫細(xì)胞比例會(huì)發(fā)生改變,但這些研究都只是針對(duì)大腦以外人體其他器官的研究。

過(guò)去十年間,國(guó)際上對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)炎癥的研究雖然已經(jīng)取得一些進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞在腦損傷后可以進(jìn)入到大腦中。但是在自然衰老這一特殊環(huán)境下,神經(jīng)炎癥是作為“旁觀者”還是“主動(dòng)參與者”目前仍不清楚,存在一系列亟待解決的問(wèn)題:在衰老過(guò)程中,腦內(nèi)為何會(huì)有大量免疫細(xì)胞侵襲?衰老的大腦作為一個(gè)特殊的微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞有何種影響?免疫細(xì)胞在腦衰老過(guò)程中具體發(fā)揮了哪些作用?

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衰老大腦讓免疫細(xì)胞“敵我不分”

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為了回答上述問(wèn)題,課題組全面分析了衰老大腦內(nèi)免疫細(xì)胞的表型和功能。

結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序和蛋白質(zhì)組技術(shù),課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),衰老的神經(jīng)前體細(xì)胞高表達(dá)包括白介素27(IL-27)在內(nèi)的多種衰老相關(guān)表型。通過(guò)基因編碼和譜系示蹤方法證實(shí),這些免疫因子可以激活并擴(kuò)增腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞。

“處于衰老狀態(tài)的細(xì)胞,會(huì)產(chǎn)生特定的細(xì)胞因子,IL-27就是一種屬于衰老相關(guān)表型的細(xì)胞因子。”劉強(qiáng)解釋,“我們通過(guò)發(fā)現(xiàn)衰老大腦修飾免疫細(xì)胞的器官特異性因子,也就是衰老細(xì)胞能夠產(chǎn)生哪些成分激活免疫系統(tǒng),了解免疫系統(tǒng)如何被活化,從而研究如何干預(yù)免疫系統(tǒng)?!?/p>

通過(guò)這一系列的研究,課題組揭示了大腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視的機(jī)制,以及免疫細(xì)胞對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能減退的具體影響。

此外,課題組通過(guò)RNA測(cè)序和免疫篩選等發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明,衰老導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHC-I)下調(diào),造成免疫耐受缺失,從而在正常腦衰老過(guò)程中激活免疫監(jiān)視,導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞被以NK細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞清除。

劉強(qiáng)解釋說(shuō):“免疫細(xì)胞就像保衛(wèi)人體健康的士兵,它們通過(guò)細(xì)胞表面的‘自我識(shí)別分子’來(lái)識(shí)別敵友。MHC-I就是神經(jīng)前體細(xì)胞的‘自我識(shí)別分子’,衰老導(dǎo)致其中一些‘標(biāo)記’變得模糊或者消失,使免疫細(xì)胞自我識(shí)別能力下降,就會(huì)‘?dāng)澄也环帧?,清除它們認(rèn)為異常或者發(fā)生變化的細(xì)胞,從而損傷衰老大腦中的神經(jīng)前體細(xì)胞?!?/p>

“這些研究對(duì)深入理解炎性衰老,以及改善神經(jīng)修復(fù)和認(rèn)知功能,提供了新的預(yù)防及干預(yù)策略。”劉強(qiáng)表示,如果通過(guò)藥物或者抗體的手段,把腦內(nèi)的免疫細(xì)胞定點(diǎn)清除,有可能改善神經(jīng)再生和認(rèn)知功能,延緩腦衰老。



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