為什么我們長(zhǎng)得左右差不多對(duì)稱，身體里的器官卻不對(duì)稱？

撰文 | Catherine Offord

編譯 | 繼省

驀然回“手”——意外進(jìn)入細(xì)胞手性研究領(lǐng)域

時(shí)鐘撥回到2009年的一天?？茖W(xué)家萬群（Leo Wan）正在用顯微鏡觀察他培養(yǎng)的小鼠細(xì)胞。看著看著，他發(fā)現(xiàn)這些小鼠細(xì)胞不太對(duì)勁兒，像是長(zhǎng)“擰勁兒”了。這批細(xì)胞的名字是成肌肉細(xì)胞（myoblast），顧名思義可以生成肌肉，是肌肉細(xì)胞的前身。他所培養(yǎng)的數(shù)百個(gè)成肌肉細(xì)胞長(zhǎng)在了一個(gè)微型芯片上。向芯片上接種細(xì)胞時(shí)，萬群使用的是一種微觀圖案技術(shù)（micropatterning）：經(jīng)由此技術(shù)處理的細(xì)胞，會(huì)附著在培養(yǎng)表面上，并依照研究者事先設(shè)計(jì)的某種高度規(guī)則的模式或圖案生長(zhǎng)。（譯注：此技術(shù)可用于探究細(xì)胞的形態(tài)控制和遷移行為等重要生理過程。）

圖1. 腫瘤細(xì)胞在不同寬度的線性區(qū)域內(nèi)生長(zhǎng)丨圖源
https://www.4dcell.com/cell-culture-systems/micropatterns/

萬群在哥倫比亞開展博士后研究期間，就有一部分精力是放在對(duì)這一技術(shù)的完善上。他原本以為，這些狹長(zhǎng)的細(xì)胞會(huì)自己順著芯片（譯注：此處所用的芯片為矩形）的長(zhǎng)邊排布。但他告訴TheScientist雜志，當(dāng)時(shí)這些細(xì)胞看起來像是被往左拉偏了一點(diǎn)兒。

據(jù)萬群回憶，最初他以為這只是一次偶然現(xiàn)象。然而在那之后，這個(gè)現(xiàn)象反復(fù)出現(xiàn)，并且細(xì)胞幾乎總是偏向同一個(gè)方向（譯注：即總是向左偏）。他和導(dǎo)師生物工程專家Gordana Vunjak-Novakovic討論后，一致決定，調(diào)整他的課題方向，專攻他所看到的這一特殊現(xiàn)象。

萬群把成肌肉細(xì)胞接種到了兩種芯片——矩形芯片和環(huán)形芯片上，并測(cè)量細(xì)胞在兩種芯片上時(shí)的傾斜扭轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)。細(xì)胞長(zhǎng)在環(huán)形芯片上時(shí)，會(huì)沿著圓圈方向持續(xù)生長(zhǎng)。他猜測(cè)他可能捕捉到了細(xì)胞的某種內(nèi)在偏向，即細(xì)胞會(huì)沿著某個(gè)特定方向排列，而不是其他方向。盡管細(xì)胞偶爾會(huì)向右偏轉(zhuǎn)（即順時(shí)針），或是沒有明顯的偏向，但超過80%的時(shí)間細(xì)胞都會(huì)向左偏（逆時(shí)針）。

圖2. 細(xì)胞“甜甜圈”：小鼠肌肉細(xì)胞長(zhǎng)出了一個(gè)圓環(huán)圖案，顯示了逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的手性（萬群供圖）

當(dāng)他進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種內(nèi)在偏向似乎因細(xì)胞而異，“有些細(xì)胞順時(shí)針，而有些是逆時(shí)針的”，他對(duì)這個(gè)猜測(cè)更加篤定。比如，人類肌肉細(xì)胞與小鼠成肌肉細(xì)胞相似，存在逆時(shí)針的偏向。他所在的團(tuán)隊(duì)于2011年在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）[1]上發(fā)文報(bào)道了這一現(xiàn)象。在這一篇文章中他們還提到，包括皮膚、心臟、骨骼細(xì)胞的很多細(xì)胞，是傾向于順時(shí)針偏轉(zhuǎn)的；皮膚癌細(xì)胞則是個(gè)例外，傾向于逆時(shí)針偏轉(zhuǎn)，與尚未癌變的正常皮膚細(xì)胞正好相反。萬群現(xiàn)在在紐約的倫斯勒理工學(xué)院開展研究工作。對(duì)當(dāng)時(shí)的他來說，這一發(fā)現(xiàn)將他引入了動(dòng)物生物學(xué)的一個(gè)冷僻方向——細(xì)胞手性（cell chirality）。這是一個(gè)鮮少為人理解的現(xiàn)象。過去幾十年間，在各種細(xì)胞上記錄這一現(xiàn)象的研究者屈指可數(shù)。

手性——現(xiàn)象常見但原因未明

從廣義上講，手性是在空間不對(duì)稱物體的一種特性——當(dāng)物體無論如何旋轉(zhuǎn)，都無法和它的鏡像完全疊加重合時(shí)，我們就稱這一物體具有手性。據(jù)此觀點(diǎn)，不對(duì)稱的物體就可以分為右手的或左手的，分別對(duì)應(yīng)著順時(shí)針旋轉(zhuǎn)或逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)。盡管有時(shí)候手性很難清晰描述出來，但這個(gè)特征在生物學(xué)中極為常見——小到一個(gè)分子，大到整個(gè)生物體都可能存在手性。例如，DNA等生物聚合物形成的螺旋天然就具有手性結(jié)構(gòu)（譯注：DNA螺旋主要是右手螺旋）；氨基酸在組成復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)時(shí)也可能有左右手之別。研究者現(xiàn)在知道，分子的手性對(duì)其功能有至關(guān)重要的決定性作用。而且，生物體在選擇手性形式時(shí)還很挑剔：盡管很多分子的左右手性形式可以同時(shí)存在，但幾乎所有生物在其合成和代謝過程中，都毫無例外地選擇左手性的氨基酸和右手性的糖類。

圖3. 左：手性和非手性物體示意圖（修改自可汗學(xué)院網(wǎng)絡(luò)課程插圖）右：DNA雙螺旋手性示意圖。

手性在宏觀尺度上也很常見。在動(dòng)物的身體平面上，即使外表看起來對(duì)稱的生物也存在手性。拿人類來說，從頭到腳，從后往前，這兩個(gè)體軸方向上很明顯是不對(duì)稱的；而在第三體軸即從左到右的體軸上，人類的身體也同樣不對(duì)稱。正常人體發(fā)育中，主要臟器多數(shù)最后會(huì)定位在身體中軸線的某一側(cè)——比如肝臟在右側(cè)，胃部總在左側(cè)，心臟略微偏左。手性也可見于器官本身：例如心臟從結(jié)構(gòu)上就是左右不對(duì)稱的，在另兩個(gè)體軸上也同樣不對(duì)稱。這些不對(duì)稱模式在人體發(fā)育過程中一旦發(fā)生錯(cuò)誤，便會(huì)導(dǎo)致左右對(duì)稱異常。

例如，有一些人的臟器左右位置和正常人完全相反，正常在右側(cè)的器官會(huì)出現(xiàn)在左側(cè)，反之亦然。當(dāng)全部器官都處在正常位置的相反一側(cè)，我們把這一現(xiàn)象稱為全內(nèi)臟反位（situs inversus totalis）（圖4）。這種情況在人群中出現(xiàn)的概率大約為萬分之一。由于器官之間的相對(duì)位置關(guān)系沒有改變，這一情況并不一定對(duì)身體有害。然而，如果只是個(gè)別器官異位，例如左位心（levocardia，除了心臟其他器官均對(duì)側(cè)異位）、右位心（dextrocardia，只有心臟出現(xiàn)在對(duì)側(cè)），或是內(nèi)臟異位（situs ambiguus，有異位和沒有異位的器官混在一起），病人往往會(huì)出現(xiàn)心臟病等醫(yī)學(xué)癥狀，原因便是異位器官無法與其他器官正確協(xié)作。

圖4. 正常器官（左）與全內(nèi)臟反位（右）丨修改自圖源：
https://www.istockphoto.com/vector/human-internal-organs-system-people-body-internal-organs-illustration-anatomy-organ-gm1329503303-413211534

動(dòng)物界也有類似的不對(duì)稱異常的發(fā)育情況。例如，過去幾年間，諾丁漢大學(xué)的研究者對(duì)大池塘蝸牛（Lymnaea stagnalis）的殼螺旋方向進(jìn)行跟蹤記錄，他們發(fā)現(xiàn)，盡管大多數(shù)時(shí)候這種蝸牛的螺殼都是右手螺旋，但也能發(fā)現(xiàn)個(gè)別的左手螺旋。他們正在研究這一現(xiàn)象背后的遺傳基礎(chǔ)[2]。

塔夫茨大學(xué)的Michael Levin是萬群2011年論文的編輯。Levin提到，身體層面的不對(duì)稱性如何形成，是動(dòng)物發(fā)育領(lǐng)域由來已久的謎題，其中又以左右體軸最難以理解和研究。上下和前后兩軸都有明確的現(xiàn)實(shí)意義，比如要跟隨重力，或者要為動(dòng)物或有極性的細(xì)胞指示運(yùn)動(dòng)遷移的方向；但左右軸相比之下并沒有明顯的意義。Levin說，“如果你試圖向一個(gè)外星人解釋，你說，‘好，我的左手……’；那么問題來了， ‘左’究竟是什么意思？這個(gè)問題委實(shí)難以回答?！?/span>

單個(gè)細(xì)胞同樣具有手性：除了表現(xiàn)為上下和前后的不對(duì)稱性之外，細(xì)胞在左右軸方向上也是不對(duì)稱的。對(duì)于萬群等人來說，單個(gè)細(xì)胞層面上的手性，是解開動(dòng)物身體不對(duì)稱性謎題的重要一環(huán)。如今，單細(xì)胞手性這個(gè)現(xiàn)象已經(jīng)廣為闡釋。例如，我們熟知的一種纖毛蟲——草履蟲——在游動(dòng)時(shí)就傾向于向左螺旋；類中性粒細(xì)胞——一種用來研究免疫細(xì)胞遷移的細(xì)胞系，與中性粒細(xì)胞類似——也呈現(xiàn)出了運(yùn)動(dòng)中向左的偏向。萬群認(rèn)為，“在具有手性偏向的細(xì)胞中，存在某種共性”。他和Levin等同行認(rèn)為，這一現(xiàn)象揭示了分子不對(duì)稱性與器官或組織不對(duì)稱性之間存在某種機(jī)制上的聯(lián)系，而這一聯(lián)系可能之前被忽略了。

“對(duì)我來說，從對(duì)大型生物體的單側(cè)化行為探索，比如人慣用右手，很自然地就過渡到了對(duì)單個(gè)細(xì)胞的單側(cè)化行為的探索”。從20世紀(jì)90年代起，Levin就一直在醞釀關(guān)于細(xì)胞手性和身體不對(duì)稱性的假說。他的想法經(jīng)常會(huì)與發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域里已有的一些“科學(xué)共識(shí)”相矛盾。但他認(rèn)為，細(xì)胞手性和身體不對(duì)稱性，只是同一件事情發(fā)生在不同的尺度而已。

爭(zhēng)鳴——多家課題組探索細(xì)胞手性建立機(jī)制

在萬群開始研究左偏細(xì)胞（譯注：即前文所提的向左偏向生長(zhǎng)的成肌肉細(xì)胞）沒多久，在世界的另一邊，新加坡國立大學(xué)力學(xué)生物學(xué)研究所Alexander Bershadsky實(shí)驗(yàn)室里，博士后Yee Han Tee開始應(yīng)用另外一種微觀圖案技術(shù)，來研究細(xì)胞形成內(nèi)部結(jié)構(gòu)的方式。她所研究的內(nèi)部結(jié)構(gòu)叫微絲蛋白骨架，是細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹匾浇?。Tee將單個(gè)的成纖維細(xì)胞鋪在有粘性的微型“小島”材料上，這樣可以“強(qiáng)行”讓本來伸長(zhǎng)生長(zhǎng)的細(xì)胞長(zhǎng)成圓形。在接下來的幾個(gè)小時(shí)里，她用顯微鏡記錄下了每個(gè)細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞骨架形成的過程。Alexander Bershadsky回憶道，“有一天，Tee找到我，告訴我說這些細(xì)胞表現(xiàn)得非常有趣，具體說就是，它們的內(nèi)部在旋轉(zhuǎn)”。

他們利用熒光標(biāo)記技術(shù)跟蹤單個(gè)微絲纖維的運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)有兩組纖維似乎在細(xì)胞內(nèi)建立一種逆時(shí)針渦旋的運(yùn)動(dòng)方式[3]。第一類是所謂的輻射纖維（radial fiber），從細(xì)胞邊緣向內(nèi)生長(zhǎng)到細(xì)胞中心，形成了類似自行車輪上輻條的圖案。另一類是橫貫纖維（traverse fiber），它們?cè)诙鄠€(gè)點(diǎn)上鏈接到輻射纖維，并隨著后者向細(xì)胞中心移動(dòng)，逐漸形成了同心圓結(jié)構(gòu)。這些纖維最開始以輻射對(duì)稱的模式規(guī)則排列，但在鋪下細(xì)胞三個(gè)小時(shí)剛過不久，“輻條”便開始傾斜，導(dǎo)致整個(gè)結(jié)構(gòu)開始圍繞細(xì)胞中心渦旋運(yùn)動(dòng)。最后，在11小時(shí)附近，纖維停止渦旋并伸展開來，或多或少看上去和細(xì)胞的直徑方向是平行的。

圖5. 細(xì)胞骨架形成過程中的旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象。手性在細(xì)胞內(nèi)得以建立，可能的方式之一便是構(gòu)成細(xì)胞骨架的這些微絲纖維有自發(fā)的組織排列。在細(xì)胞骨架建立的最初幾個(gè)小時(shí)里，這兩類纖維組成輻射對(duì)稱的模式（圖5左），但從三個(gè)小時(shí)之后，輻射纖維開始傾斜，拉拽得橫貫纖維偏離軌跡，引發(fā)渦旋模式（圖5中），11小時(shí)左右，渦旋模式打破為線性模式，纖維沿著細(xì)胞主軸排布（圖5右）。

ILLUSTRATION BY ? SCOTT LEIGHTON; DATA FROM NAT CELL BIOL, 17:445–57, 2015.

雖然細(xì)胞骨架帶有手性算不上新發(fā)現(xiàn)，但Bershadsky和Tee等人在2015年發(fā)表的這篇研究論文[3]里以實(shí)驗(yàn)手段提供了細(xì)胞內(nèi)分子自發(fā)形成手性的早期可視化證據(jù)，還使用電腦模擬重現(xiàn)了細(xì)胞骨架的渦旋模式。為了深入挖掘個(gè)中機(jī)制，他們還用小分子藥物抑制微絲相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)藥物處理會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞骨架失去原有的手性偏向，甚至開始向反方向渦旋。其他研究組也在探究這一機(jī)制。數(shù)年前，來自日本的研究斑馬魚黑色素細(xì)胞的科學(xué)家們，報(bào)道了用微絲組裝的抑制劑可以阻斷細(xì)胞在培養(yǎng)條件下逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的趨勢(shì)[4]。

圖6 細(xì)胞骨架渦旋的兩種狀態(tài)——逆時(shí)針（左圖）和順時(shí)針（右圖）。來自參考文獻(xiàn)[3]

微絲本身就是具有手性的分子，它們會(huì)形成右手螺旋。Bershadsky和Levin等人因此懷疑，微絲的分子結(jié)構(gòu)在細(xì)胞不對(duì)稱性的建立上有核心地位。Bershadsky說，“我們的觀點(diǎn)是，微絲纖維和它的螺旋不對(duì)稱性就是形成手性的因素?！彼瑫r(shí)補(bǔ)充道，目前這個(gè)機(jī)制如何發(fā)揮作用仍然不清楚，有可能微絲的分子結(jié)構(gòu)影響了微絲纖維對(duì)機(jī)械力的響應(yīng)，以及與其他細(xì)胞內(nèi)蛋白的相互作用。

實(shí)際上，微絲并不是細(xì)胞骨架的唯一成分，細(xì)胞骨架的組成部分還有微管（譯注：此外還有中間纖維）。有一些實(shí)驗(yàn)室也在研究微管的作用。微管相比微絲更硬更厚，在囊泡運(yùn)輸?shù)忍囟?xì)胞內(nèi)過程中發(fā)揮著更大作用。在早期一項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞手性的研究中，研究者使用干擾微管組裝的藥物處理類中性粒細(xì)胞，隨即發(fā)現(xiàn)：盡管這些細(xì)胞依然可以遷移，但不再呈現(xiàn)向左偏的運(yùn)動(dòng)模式[5]。幾年之后，Levin和同事們發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象：當(dāng)敲除掉類中性粒細(xì)胞里的微管蛋白（即組成微管的蛋白），細(xì)胞的不對(duì)稱性徹底消失了。

然而，關(guān)于微絲和微管在建立細(xì)胞手性上的重要性，也有研究者持不同意見。Bershadsky提到，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中的確觀察到微管沿著微絲纖維渦旋，但是破壞微管功能并不能阻斷渦旋過程，也不影響渦旋方向。研究黑色素細(xì)胞的日本研究組也提到，微管抑制劑反而會(huì)讓細(xì)胞旋轉(zhuǎn)加劇。Levin的課題組除了微管之外也研究微絲相關(guān)蛋白，他則認(rèn)為，微絲和微管可能都參與了細(xì)胞手性的建立，“兩者都有確鑿證據(jù)，沒有必要非得二選一”。

為了更好地了解不同因子在生物體宏觀尺度上如何驅(qū)動(dòng)手性，研究人員嘗試了更能模擬自然條件的實(shí)驗(yàn)設(shè)置來觀察細(xì)胞手性。例如，萬群等人開發(fā)了一項(xiàng)三維的微型圖案技術(shù)（萬群也是細(xì)胞手性研究領(lǐng)域中與微型圖案技術(shù)相關(guān)的專利的發(fā)明人之一），可以更好地復(fù)刻胚胎發(fā)育環(huán)境，進(jìn)而檢測(cè)上皮細(xì)胞所形成的微球體的旋轉(zhuǎn)行為[6]。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，絕大部分微球體按逆時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)，但當(dāng)有藥物阻斷微絲組裝時(shí)，大部分微球體開始順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，就像按下了某個(gè)轉(zhuǎn)換開關(guān)一樣。

萬群的團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出從視覺特征上鑒定細(xì)胞手性的方法，比如分析細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的分布——他們想以此為動(dòng)物體內(nèi)觀察實(shí)驗(yàn)鋪平道路。在近期的一篇論文[7]中，他們推出了一項(xiàng)基于細(xì)胞核和中心體相對(duì)位置的新手段：由于在移動(dòng)的細(xì)胞中，細(xì)胞核傾向留在移動(dòng)方向的后端，而中心體（譯注：中心體是細(xì)胞分裂時(shí)內(nèi)部活動(dòng)的中心，位于細(xì)胞核外的細(xì)胞質(zhì)中）常?？拷岸耍麄兙驮诩?xì)胞核和中心體之間畫一條虛擬線，然后記錄細(xì)胞的重心相對(duì)這條虛線的位置。利用這一新觀測(cè)手段，他們觀測(cè)到內(nèi)皮細(xì)胞的重心傾向于出現(xiàn)在前后軸線的右側(cè)，而此前已知內(nèi)皮細(xì)胞有向右偏轉(zhuǎn)（順時(shí)針偏轉(zhuǎn)）的傾向，說明觀測(cè)結(jié)果與已知手性吻合。這提示，他們開發(fā)的策略可以粗略地測(cè)定細(xì)胞手性。

萬群等人還研究了多個(gè)手性細(xì)胞聚集后的行為。例如在胚胎中，一些遷移型細(xì)胞會(huì)聚成一群或同時(shí)渦旋以形成特定的器官。這類研究可以幫助科學(xué)家確定細(xì)胞手性在動(dòng)物發(fā)育中的重要性，解決相關(guān)的爭(zhēng)議。

由小見大——手性在動(dòng)物身體不對(duì)稱性中的作用

到了21世紀(jì)早期，脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育中左右不對(duì)稱性謎題的重要一環(huán)被解開：在頭尾軸和背腹軸（譯注：即前文提到的上下和前后體軸）建立之后，沿著胚胎的腹部一側(cè)，一些細(xì)胞在其邊緣集結(jié)了名為纖毛（cilia）的細(xì)小絨毛結(jié)構(gòu)，這些絨毛通過擺動(dòng)制造了向左的液體流動(dòng)。這種液體流動(dòng)引發(fā)了細(xì)胞在左右軸相對(duì)位置上的不對(duì)稱性基因表達(dá)，并最終將身體分為左右兩側(cè)。基因敲除（譯注：即通過基因工程手段把基因移除）實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)敲除纖毛組裝所必需的蛋白（例如驅(qū)動(dòng)蛋白kinesin，這類蛋白沿著微管運(yùn)輸纖毛組裝所需要的原料）后，小鼠胚胎中的液體流動(dòng)會(huì)被干擾甚至反轉(zhuǎn)，導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)器官的錯(cuò)位（定位缺陷）。對(duì)具有器官對(duì)稱定位缺陷的小鼠進(jìn)行基因篩查的結(jié)果顯示，有數(shù)十個(gè)纖毛相關(guān)基因發(fā)生了突變，并且這些突變與小鼠的發(fā)育缺陷顯著關(guān)聯(lián)[8]?？雌饋?，纖毛便是打破神秘第三體軸對(duì)稱性的關(guān)鍵。

這一觀點(diǎn)出現(xiàn)至今，仍主導(dǎo)了研究者對(duì)動(dòng)物發(fā)育的認(rèn)知。但是，Levin指出，多數(shù)研究都忽略了一個(gè)關(guān)鍵事實(shí)，即敲除纖毛相關(guān)蛋白后，細(xì)胞骨架和多種胞內(nèi)進(jìn)程也一樣會(huì)受影響（譯注：換言之，敲除纖毛相關(guān)蛋白后所觀察到的器官對(duì)稱定位缺陷，不能簡(jiǎn)單地歸因?yàn)橐蕾囉诶w毛的胚胎液體流動(dòng)，細(xì)胞骨架組裝等過程同樣有可能參與）。此外，左右不對(duì)稱在雞、豬和蛔蟲等動(dòng)物中一樣存在，而這些動(dòng)物的胚胎中并沒有帶纖毛的細(xì)胞來引導(dǎo)液體流動(dòng)[9, 10]。即便在青蛙這種有纖毛的動(dòng)物中，早在纖毛完成組裝和開始擺動(dòng)之前，就已經(jīng)能檢測(cè)到RNA等重要的發(fā)育相關(guān)分子的不對(duì)稱分布。敲除微管蛋白會(huì)干擾偏側(cè)性發(fā)育（譯注：即發(fā)育過程中的兩側(cè)不對(duì)稱）的現(xiàn)象不僅存在于動(dòng)物，在植物中一樣如此。這反而提示，在建立不對(duì)稱性時(shí)可能存在某種通用的機(jī)制，它依賴于微管蛋白，但不是纖毛。

“說纖毛引發(fā)了不對(duì)稱性是完全不合理的……最公平的說法是你可以認(rèn)為纖毛參與了這一通路的某個(gè)中間環(huán)節(jié)”。Levin認(rèn)為，也許纖毛放大了由細(xì)胞內(nèi)機(jī)制建成的左右不對(duì)稱性的差異。

盡管一系列證據(jù)提示，存在某種不依賴于纖毛的機(jī)制來建立組織和身體層面上的不對(duì)稱性，但個(gè)中作用細(xì)節(jié)遠(yuǎn)未明晰。研究細(xì)胞手性需要解決以下兩個(gè)問題：

第一，細(xì)胞如何提供組織水平上的方向信息？即怎樣算左，又怎樣算向右？

第二，相比第一點(diǎn)也更有挑戰(zhàn)，細(xì)胞如何編碼具體位置信息？即細(xì)胞如何知道胚胎中線在何處，又怎么知道自己在哪一側(cè)？

科學(xué)家們現(xiàn)已分頭投入了對(duì)這兩個(gè)問題的解析中。

關(guān)于第一個(gè)問題，很多研究組已經(jīng)在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，當(dāng)細(xì)胞彼此排列對(duì)齊時(shí)，細(xì)胞手性在群體層面上控制細(xì)胞的偏轉(zhuǎn)方向。與萬群所用的左偏型小鼠細(xì)胞類似，Tee用的成纖維細(xì)胞在排列和遷移時(shí)亦展示出群體行為模式，而這種模式可以被微絲破壞型藥物清除或反轉(zhuǎn)，相關(guān)結(jié)果已經(jīng)發(fā)在2021年4月的預(yù)印本平臺(tái)BioRxiv上[11]。另有研究者報(bào)道，細(xì)胞的這類群體行為可以在整個(gè)組織和器官的層面上產(chǎn)生影響。Kenji Matsuno是日本Osaka大學(xué)的果蠅研究者，他一直在研究果蠅胚胎后腸（譯注：一般稱胚胎消化系統(tǒng)的末端為后腸）的不對(duì)稱性。果蠅的后腸在胚胎發(fā)育中會(huì)有90度的左轉(zhuǎn)，而組成后腸管道的上皮細(xì)胞本身就有不對(duì)稱的形狀[12]。Matsuno和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，干擾微絲相關(guān)蛋白后，既可以翻轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞的手性（譯注：即左旋變右旋），也可以調(diào)轉(zhuǎn)后腸的旋轉(zhuǎn)方向（圖6）[13]。Matsuno團(tuán)隊(duì)在近期的一篇論文[14]中提出，細(xì)胞層面上的手性是驅(qū)動(dòng)后腸旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象的充分必要條件。

圖7. 果蠅腸胃反轉(zhuǎn)：正常果蠅發(fā)育過程中，后腸會(huì)經(jīng)歷逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，最后向右彎曲（左）。研究者敲除掉參與細(xì)胞骨架功能的蛋白后，扭轉(zhuǎn)了后腸的旋轉(zhuǎn)方向，得到了指向左側(cè)的后腸（右）。丨來源：M. INAKI ET AL., FRONT CELL DEV BIOL, 6:34, 2018.

萬群也在研究鳥類的心臟發(fā)育。心臟屬于胚胎發(fā)育中首批打破體軸對(duì)稱性的器官——這一過程起于一群特殊的細(xì)胞，它們通常會(huì)形成向右偏轉(zhuǎn)的環(huán)路。萬群團(tuán)隊(duì)報(bào)道[15]說，從雞胚胎心臟分離出的細(xì)胞表現(xiàn)出內(nèi)在的右手偏向，在培養(yǎng)條件下，可以通過藥物處理來翻轉(zhuǎn)手性偏向?？捎玫乃幬镆话闶且恍┮阎钠茐奈⒔z細(xì)胞骨架手性和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的藥物。用這些藥物處理雞胚胎后，導(dǎo)致大量胚胎發(fā)育出向左轉(zhuǎn)的心臟。萬群說，“這給我們提供了某種證據(jù)，說明細(xì)胞手性很可能起到了某種作用”。他補(bǔ)充說，他的團(tuán)隊(duì)還曾偶遇一枚天然發(fā)育出向左旋轉(zhuǎn)的心臟的雞胚。在這一枚特殊雞胚中，心臟細(xì)胞是逆時(shí)針的，就像被小分子藥物處理過一樣。他和同行們將這一工作拓展開，研究手性對(duì)人類健康和疾病的潛在意義，包括心臟發(fā)育、內(nèi)皮細(xì)胞屏障的通透性[16]，以及癌癥細(xì)胞與正常細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)[17]等。

然而，盡管上述機(jī)制為不對(duì)稱器官的發(fā)育提供了部分解釋，在動(dòng)物身體平面的更高水平上，這些機(jī)制如何起效仍不明確。研究者普遍認(rèn)為，在發(fā)育的某個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)（具體節(jié)點(diǎn)可能因物種而異），在胚胎的中線形成了某種分子屏障，這一屏障阻隔了身體兩側(cè)生長(zhǎng)因子的自由擴(kuò)散，加劇了基因表達(dá)產(chǎn)物的不對(duì)稱性積累。但是Levin也指出，對(duì)側(cè)模式異常個(gè)體的存在，比如一半雄性一半雌性的雌雄嵌體（如下圖的雌雄嵌體蝴蝶），暗示著在胚胎發(fā)育的更早期就已經(jīng)形成了基本的左右分離模式。

圖8. 雌雄嵌體動(dòng)物。盡管大部分雌雄嵌合體出現(xiàn)在昆蟲和蛛形綱動(dòng)物中，但在一些相對(duì)高等的動(dòng)物，包括甲殼類、北美紅雀、雞等之中也會(huì)出現(xiàn)。丨圖片來自新浪圖片站
http://slide.tech.sina.com.cn/d/slide_5_453_35289.html#p=1

“這些遺傳紊亂如果發(fā)生在胚胎發(fā)育晚期，絕不會(huì)像現(xiàn)在這樣，雌雄特征分居左右、涇渭分明?！盠evin發(fā)表了用以描述細(xì)胞手性的模型[18]，并特別指出，特定胞內(nèi)蛋白沿著細(xì)胞骨架上的偏向運(yùn)輸，可以通過在胚胎中建立電壓或pH值梯度，來幫助胚胎形成左右不對(duì)稱”。當(dāng)然，他現(xiàn)在也認(rèn)為，真正的機(jī)制仍然不明，“完全是個(gè)迷”。

道阻且長(zhǎng)——細(xì)胞手性待解之謎

不論細(xì)胞手性在動(dòng)物發(fā)育中起何作用，接受采訪的科學(xué)家都承認(rèn)，仍有一些關(guān)鍵的基礎(chǔ)問題需要解答。首先，我們?nèi)圆磺宄瑸楹斡行┘?xì)胞表現(xiàn)出順時(shí)針偏向，而另一些細(xì)胞卻是逆時(shí)針的？換句話說，這種差異是如何形成的？萬群提到，他的同事曾指出肌肉細(xì)胞比其他細(xì)胞含有更多的微絲蛋白，這可能可以解釋為何哺乳動(dòng)物肌肉細(xì)胞向左偏，而其他細(xì)胞向右偏或根本沒有多少偏向。另外，內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞通常有相反的手性，這一現(xiàn)象他很有興趣作進(jìn)一步研究。

由于細(xì)胞和細(xì)胞群體在傾斜的方向上不是百分百一致，一些研究者認(rèn)為這是細(xì)胞手性領(lǐng)域的局限之處，這意味著相關(guān)研究要依賴于統(tǒng)計(jì)手段來鑒定手性偏向。畢竟在萬群2011年的論文中，僅有80%的肌肉細(xì)胞表現(xiàn)了逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)偏向，這個(gè)比例遠(yuǎn)少于人體內(nèi)氨基酸左旋的比例，或是脊椎動(dòng)物胚胎心臟形成右手偏轉(zhuǎn)的比例，后兩者都接近100%。對(duì)單個(gè)細(xì)胞的研究中也有同樣的局限：大多數(shù)細(xì)胞表現(xiàn)了某一方向上的手性，但總有一些細(xì)胞向反方向傾斜。

復(fù)旦大學(xué)的分子工程師丁建東和同事們最近在多篇論文中呼吁，細(xì)胞手性研究的一致性較低屢見不鮮，大家應(yīng)該謹(jǐn)慎分析結(jié)果[19, 20]。但這種不一致究竟是來源于實(shí)驗(yàn)的人為誤差等因素，還是反映了細(xì)胞的真實(shí)差異，現(xiàn)在仍不好定論。

萬群認(rèn)為，細(xì)胞手性非常重要，使用細(xì)胞骨架干擾型藥物改變細(xì)胞和整個(gè)器官的手性的研究就有很好的重復(fù)性。即便有部分細(xì)胞的手性不統(tǒng)一，但細(xì)胞群體可能依然足以驅(qū)動(dòng)組織水平上的行為，尤其是細(xì)胞手性有可能只是發(fā)育過程中參與建立和放大不對(duì)稱性的眾多機(jī)制中的一員。

Matsuno補(bǔ)充說，一些研究者漸漸開始改變舊有的、二元的手性觀念，轉(zhuǎn)而認(rèn)為這是一個(gè)在左右兩個(gè)方向上存在強(qiáng)弱不同程度偏好的多元組合?！凹?xì)胞手性可能不是一個(gè)0或1的開關(guān)。我現(xiàn)在相信這是個(gè)非常復(fù)雜的現(xiàn)象。”

Bershadsky認(rèn)為，細(xì)胞手性領(lǐng)域未來發(fā)展的研究議題中，必定會(huì)包含對(duì)這些謎題的解答。他正在和萬群合作組織2022年7月份世界生物力學(xué)大會(huì)上關(guān)于細(xì)胞手性和打破對(duì)稱性主題的討論單元[21]?！斑@一領(lǐng)域仍然是個(gè)新鮮話題，這也是我們喜歡它的原因”， Bershadsky說，“事實(shí)上絕大多數(shù)動(dòng)物是兩側(cè)對(duì)稱的，這也是我們不太容易理解的”，“對(duì)稱性上的偏差，某種意義上是大自然更改了對(duì)稱性的編碼公式，錯(cuò)亂的編碼造就了不對(duì)稱之美。（我們所見的）不對(duì)稱不是隨機(jī)發(fā)生的，能夠很好地遺傳給后代，并精密地調(diào)控”。

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