印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表的研究結(jié)果表明，大多數(shù)人易患2型糖尿病。 （圖片來源：印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)胰島素碰到了進(jìn)化的死胡同，它對肥胖的適應(yīng)力受限，因此大多數(shù)人易患2型糖尿病。

來自印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Indiana University School of Medicine）、密歇根大學(xué)（the University of Michigan）和凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve University）的科學(xué)家最近完成了一項研究，闡明胰島素基因序列處于受損邊緣，這種內(nèi)在的脆弱性暴露了兒童糖尿病中罕見胰島素基因突變。研究利用了生物物理學(xué)的概念和方法，把蛋白質(zhì)化學(xué)與新興的進(jìn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)系在一起。

特定的細(xì)胞（β細(xì)胞）通過高度特異化的過程生產(chǎn)胰島素。其中關(guān)鍵的步驟是生物合成前體的折疊，又名胰島素原，能促進(jìn)三維結(jié)構(gòu)的胰島素形成功能。該團(tuán)隊和其他研究團(tuán)隊早前的研究表明，多種突變損害了胰島素原的折疊性，導(dǎo)致其生物合成受損。

研究團(tuán)隊試圖確定，脊椎動物（包括人類）的胰島素進(jìn)化是否已經(jīng)遇到障礙。一系列復(fù)雜的步驟是否產(chǎn)生了約束，凍結(jié)了胰島素序列，將胰島素推向不可折疊的懸崖邊緣？如果事實如此，那么這是否會導(dǎo)致人類易患2型糖尿病，使糖尿病成為流行性疾?。?/p>

圖片來源：Pixabay

根據(jù)《美國國家科學(xué)院院刊》（the Proceedings of the National Academy of Sciences）發(fā)布的研究結(jié)果，答案是十分肯定的。

印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院杰出教授、該研究的首席研究員、醫(yī)學(xué)與哲學(xué)博士Michael Weiss說：“通常來說，生物進(jìn)化而變得強(qiáng)大，這在大多數(shù)情況下保護(hù)我們免受出生缺陷和疾病的影響。然而糖尿病似乎是個特例?！?/p>

Weiss團(tuán)體研究了人類胰島素與其他動物，如奶牛和豪豬的胰島素之間的微小突變。在動物胰島素自然變異允許的范圍內(nèi)，突變的人類胰島素可以發(fā)揮作用，然而進(jìn)化阻礙了這種突變。對于這一看似矛盾的現(xiàn)象，科學(xué)家的解釋是，禁錮的突變選擇性封鎖了胰島素原的變異，加重了β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，即使最輕微的胰島素序列處理改變，也會損害胰島素折疊（甚至最終的胰島素分泌），還會導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激，引發(fā)β細(xì)胞功能紊亂，最后則是永久性損傷。

分子生物學(xué)部門負(fù)責(zé)人、精準(zhǔn)健康計劃的教授Weiss表示，研究強(qiáng)調(diào)，在過去5.4億年的胰島素進(jìn)化道路上，折疊效率作為關(guān)鍵但隱秘的因素而存在，且具有重大意義。人類在進(jìn)化過程中，變得脆弱而無法應(yīng)對胰島素基因的不同變異。這種脆弱性的根源，是罕見的胰島素單基因發(fā)病形式，這也為當(dāng)下肥胖相關(guān)的糖尿病流行提供依據(jù)。

圖片來源：Pixabay

國家專家一致認(rèn)為，這項發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)鍵線索，更好地幫助人們理解2型糖尿病在成人和兒童的發(fā)病機(jī)制——無論成人還是兒童，在印第安納州和全世界的發(fā)病率都正在上升，且值得警惕。

哈佛醫(yī)學(xué)院George R. Minot醫(yī)學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Barbara Kahn說：“這項研究開創(chuàng)先河，指出關(guān)鍵要素，即胰島素的生物學(xué)結(jié)構(gòu)會影響其合成和功能。論文的作者強(qiáng)調(diào)，在進(jìn)化中，胰島素基因一直是易損傷的，變異會損害胰島素的功能或產(chǎn)生β細(xì)胞應(yīng)激。隨著胰島素發(fā)現(xiàn)100周年的臨近，這些奇妙的發(fā)現(xiàn)可以進(jìn)一步解釋2型糖尿病發(fā)病機(jī)制?！?/p>

芝加哥大學(xué)Kolver糖尿病中心的主任Louis Philipson醫(yī)學(xué)博士也同意這一觀點，并認(rèn)為這項發(fā)現(xiàn)會重塑糖尿病領(lǐng)域研究方法的發(fā)展道路。

Philipson說：“最新的發(fā)現(xiàn)提出了一個面向未來的重大問題，即是否只有當(dāng)患者攜帶了胰島素變異基因（或許發(fā)生率很低），才能產(chǎn)生有害的錯誤折疊的胰島素原？還是說，世界上廣泛的2型糖尿病患者都有錯誤折疊的胰島素原？”

接下來，研究團(tuán)隊將致力于全面揭示胰島素序列的決定因子，弄清它對β細(xì)胞中胰島素原折疊性的影響。他們希望，這項工作最后會帶來一系列全新的藥物，減輕胰島素原不穩(wěn)定的折疊性帶來的細(xì)胞應(yīng)激，降低β細(xì)胞的靶向性細(xì)胞應(yīng)激損傷，由此保護(hù)高風(fēng)險病人的胰島素產(chǎn)生能力。

翻譯：陳振翀

審校：巢栩嘉

引進(jìn)來源：印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院

引進(jìn)鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-11-humans-vulnerable-diabetes.html


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